執(zhí)業(yè)西藥師《西藥知識(shí)一》輔導(dǎo)：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

藥物的典型官能團(tuán)對(duì)生物活性影響

(一)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式大致可分為三種：

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體( pept1)是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體。pept1典型的底物為二肽、三肽類(lèi)藥物，如抗腫瘤藥烏苯美司(二肽)。由于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( acei)、伐昔洛韋等藥物有類(lèi)似于二肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此上述藥物也是pept1的底物。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和acei在臨床上不宜口服合用。

對(duì)于吸收較差的藥物，可通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾的方法增加轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加藥物的吸收。例如，將阿昔洛韋用l-纈氨酸酯化得到伐昔洛韋(前藥)，可使藥物通過(guò)pept1的吸收增加3~5倍，伐昔洛韋進(jìn)人體內(nèi)后經(jīng)酶水解得到阿昔洛韋，再經(jīng)磷酸化為三磷酸阿昔洛韋發(fā)揮抗病毒作用

(二)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響

1. 對(duì)細(xì)胞色素p450的作用

cyp抑制劑大致可分為三種類(lèi)型：

可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類(lèi)不可逆性抑制劑

(1)對(duì)cyp有抑制作用

抗真菌藥物酮康唑?qū)yp51和cyp3a4可產(chǎn)生可逆性抑制作用。

胺類(lèi)化合物均可轉(zhuǎn)化為亞硝基代謝中間體，與血紅素的鐵離子螯合產(chǎn)生抑制作用，如地爾硫革、丙咪嗪、尼卡地平等

(2) 對(duì)細(xì)胞色素p450的誘導(dǎo)作用

對(duì)乙酰氨基酚，在體內(nèi)經(jīng)cyp2e1代謝產(chǎn)生氫醌，正常情況下與谷胱甘肽作用后排泄。乙醇是cyp2e1的誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)該酶的活性增加。服用對(duì)乙酰氨基酚或含有對(duì)乙酰氨基酚成分藥品的患者，如同時(shí)大量飲酒就會(huì)誘導(dǎo)cyp2e1酶的活性，增加氫醌的量，大量消耗體內(nèi)的谷胱甘肽，造成谷胱甘肽耗竭，增加了肝毒性。

2. 對(duì)心臟快速延遲整流鉀離子通道(herg)的影響

最常見(jiàn)的主要為心臟用藥物，如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強(qiáng)心藥，另外，非心臟用藥物中也有許多可抑制herg k+通道，如一些抗高血壓藥、抗精神失常藥、抗抑郁藥、抗過(guò)敏藥、抗菌藥、局部麻醉藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗震顫麻痹藥、抗腫瘤藥、止吐藥和胃腸動(dòng)力藥等。

(三)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)

1. 共價(jià)鍵鍵合

共價(jià)鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式

例如：烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥物，與dna中鳥(niǎo)嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

2. 非共價(jià)鍵的鍵合 (可逆)

(1) 氫鍵

藥物分子與生物大分子之間：如磺酰胺類(lèi)利尿藥通過(guò)氫鍵和碳酸酐酶結(jié)合‚藥物自身形成分子間氫鍵和分子內(nèi)氫鍵，可以對(duì)藥物的理化性質(zhì)產(chǎn)生影響，如影響溶解度、極性、酸堿性等。也會(huì)影響藥物的生物活性。

(2) 離子一偶極和偶極一偶極相互作用

(3) 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

(4) 疏水性相互作用

(5) 范德華引力：非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的一種

(四)藥物的手性特征及其對(duì)藥物作用的影響

1. 對(duì)映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度

多數(shù)i類(lèi)抗心律失常藥的兩對(duì)映體具有類(lèi)似的電生理活性。如對(duì)普羅帕酮、氟卡尼

2. 對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同

組胺類(lèi)抗過(guò)敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體。芳基烷酸類(lèi)抗炎藥物如萘普生，(s)-(+)-對(duì)映體的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為(r) -(-)-對(duì)映體的10—20倍，這類(lèi)藥物(r) -對(duì)映體往往在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為高活性(s) -對(duì)映體。

3. 對(duì)映異構(gòu)體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性

抗高血壓藥物l-甲基多巴，僅l-構(gòu)型的化合物有效?？拱d癇藥氨己烯酸只有(s) -對(duì)映體是gaba轉(zhuǎn)氨酶抑制劑

4. 對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性

5. 對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類(lèi)型的藥理活性

右丙氧酚是鎮(zhèn)痛藥，而左丙氧酚則為鎮(zhèn)咳藥。

對(duì)映異構(gòu)體奎寧為抗瘧藥，奎尼丁則為抗心律失常藥。

6. 一種對(duì)映體具有藥理活性，另一對(duì)映體具有毒性作用

氯胺酮為中樞性麻醉藥物，(s)-(+)-對(duì)映體具有麻醉作用，而(r)-(-)-對(duì)映體則產(chǎn)生中樞興奮作用。

抗結(jié)核病藥乙胺丁醇，d-對(duì)映體活性比l-對(duì)映體強(qiáng)200多倍，而毒性也較l-型小得多。

丙胺卡因?yàn)榫致樗?，兩種對(duì)映體的作用相近，

但( r) -(-)對(duì)映體在體內(nèi)迅速水解，生成可導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥的鄰甲苯胺，具有血液毒性

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